我国科学家在新型冠状病毒发现了RNA印迹新机制，并相应提出了药物开发新思路

　来自清华大学等机构的科学家在新型冠状病毒发现了生物界新的RNA印迹机制。 北京时间10月5日凌晨，国际顶级学术杂志《细胞》(Cell )在线发表了这一发现论文。

　　这一发现不仅是对病毒生命过程理解的重要更新，也是生物学领域首次发现以蛋白质为媒介的RNA印迹过程，拓宽了生命科学对核酸加工的认识边界。

　　论文还揭示了核苷类抗病毒药物抑制这一过程的分子机制，提出了全新的“induce-and-lock”(诱导-封闭)药物设计机制。

　　该成果由清华大学教授饶和娅智勇团队与广州实验室、上海科技大学等单位合作完成。 自2003年以来，该团队一直致力于冠状病毒转录复制机制的研究。 自2020年新型冠状病毒大爆发暴发以来，该团队先后在《自然》、《科学》、《细胞》等顶级期刊发表系列论文，为认识病毒生命过程、开发抗病毒药物提供重要信息是国际新型冠状病毒转录复制研究中系统、引用最多的研究成果之一，曾被评为“2021年度中国科学十大进展”

　　此次发现的RNA印迹途径是该团队的另一项重要系统性工作。 帽盖结构广泛存在于细胞中，在细胞生命活动中发挥着重要的功能。 在高等生物细胞中，帽盖结构可以保持mRNA的稳定性，防止核酸酶对mRNA的破坏，帽盖结合蛋白参与mRNA和核糖体的识别，从而调控蛋白质翻译的顺利进行。 病毒通过宿主或病毒自身编码的蛋白质给病毒mRNA加帽。 其结构与细胞中的印迹结构完全相同，可以使宿主将病毒mRNA“误认”为宿主核酸分子，逃避宿主自然免疫的攻击。

　　新型冠状病毒是已知RNA病毒中基因组最大的病毒。 病毒学传统认知中，冠状病毒核酸的印迹是通过四个阶段的反应过程完成的。 科学家们此次发现，新型冠状病毒可以转录复制复合体中的单链核酸结合蛋白nsp9为介质进行包被，该过程分为两个阶段。

　　研究小组还发现，核苷类抗病毒药物可通过聚合酶NiRAN结构域，以同样的机制与nsp9蛋白共价结合，阻止印迹反应过程。 特别是核苷类抗病毒药物索菲亚与nsp9蛋白结合后，药物分子与被称为“Nuc口袋”的部位结合，通过其核糖上的化学修饰，NiRAN结构的“S-loop”发生急剧的构象变化这一发现不仅为认识核苷类抗病毒药物的作用机制提供了全新的视角，而且展示了“induce-and-lock”全新的药物设计机制，为高亲和力、全新抗病毒药物的进一步发展提供了全新的角度这篇论文的共同作者是清华大学饶子和、娄智勇教授和上海科技大学高岩博士。 清华大学闫利明博士、黄羽岑博士、葛基博士、刘震宇博士是联合第一作者，研究活动得到上海科技大学和清华大学冷冻电镜平台的重要支持，并得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、清华大学春风基金的资助。