首创国产HPV疫苗的攻坚之路：每个环节都经历了无数次试错

　　深夜的校园里一片寂静，厦门大学的椭圆楼里却亮起了——盏灯。 这是国家传染病诊断试剂和疫苗工程技术研究中心的普通一天。 每周工作6天，每天工作12小时以上，是夏宁邵教授和团队成员的工作常态。 他们分秒必争地工作。 一个重要的任务是与人乳头瘤病毒( HPV )赛跑。

　　谈到HPV，我想很多人都不知道。 宫颈癌威胁妇女健康，持续的HPV感染是该疾病的核心诱因。 长期以来，尽管HPV疫苗问世，但受制于进口疫苗的垄断价格和有限供应量，国内普及率一直很低。

　　2019年，夏宁邵团和万泰生物研发的首款国产HPV疫苗(俗称宫颈癌疫苗)馨可宁上市，打破了进口疫苗长期垄断的局面，中国成为继美国和英国之后世界上第三个实现宫颈癌疫苗独立供应的国家。 更难得的是，接种国产HPV疫苗的三针总费用仅为进口疫苗价格的一半多。

　　大肠杆菌生产者用疫苗的封锁

　　这长达18年的疫苗攻坚战，一步步变得艰难。

　　迄今为止，世界主流基因工程疫苗采用真核细胞，如酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞作为制备疫苗的表达系统。 这是因为，由于与人类的细胞结构接近，感染人类的病原体的基因表达和蛋白质修饰在技术上很容易。

　　但该方法技术壁垒高，核心技术被国外垄断。 该如何独自开辟道路，突出重围？

　　尝试了很多次，失败了很多次。 夏宁邵团经过反复试验，终于寻找到了成功的一线机器，他们将目光投向了家喻户晓的细菌——大肠杆菌。

　　“与仿制药不同，我们开辟了全新的技术路线。 它不仅绕开了国际制药巨头的专利壁垒，也为全世界的疫苗研究和生产提供了绝佳的廉价选择。 ”对于馨可宁的创新之处，疫苗研发团队主要成员、厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军自豪地告诉科技日报记者。

　　团队在疫苗方面取得突破的关键是将大肠杆菌作为人类疫苗生产的工程细胞，在世界上首次推出了原核表达类病毒粒子疫苗技术体系。 张军表示，大肠杆菌作为表达系统具有独特的优势，制备简单，成本低廉。 虽然研发阶段的门槛很高，但是一旦实现技术突破，就很容易进行大规模的复制生产，可以大大提高疫苗的可获得性。

　　疫苗研制初期，学术界、工业界不少人以怀疑的眼光看待邵氏集团的研究，尤其是在大肠杆菌中发现复杂的HPV蛋白，认为“几乎不可能”。

　　“创新一定是走前人没有走过的路。 当然，我们的主张也不是盲目的。 正如预想的一系列先行实验数据，加强了我们沿着这条路线前进的决心。 ”张军说。所有阶段都经历了多次尝试和错误

　　大肠杆菌可以用于生产人用疫苗吗？ 这是质疑球队的根本问题。

　　重组蛋白表达是基因工程疫苗生产技术的重要环节。 研究人员应当将携带病原体的基因片段转移到合适的细胞中，表达蛋白抗原，纯化制备疫苗。

　　大肠杆菌是原核生物，后期基因修饰和蛋白质纯化难度较大。

　　HPV型各有上百种，蛋白结构复杂。 在大肠杆菌中表达的抗原需要组装成天然病毒之类的病毒粒子才能发挥疫苗的作用。 制备该抗原的关键是准确配对候选抗原蛋白的半胱氨酸残基，形成正确的二硫键和构象的正确五聚体。 团队摸索了15年，突破了从候选抗原蛋白质到病毒粒子的全链关键技术。

　　团队成员李少伟回忆说，在疫苗攻防阶段，从厦门某医院宫颈病变患者中克隆出用于疫苗研发的HPV L1基因，在大肠杆菌中表达HPV类病毒粒子，取得了重大进展。 但在疫苗技术开发过程中，也遇到了其中一个“价”生产技术难题。 参与研究的学生抓住关键，“崩塌落泪”，然后“安静收住感情”，继续实验。

　　“头几年，我们团队很少发表沉重的论文，但大家都不考虑个人得失，乐于付出。 ”张军表示，基于严密的实验数据和科学论证，团队屏蔽“杂音”，静静地进行研究，继续利用大肠杆菌原核细胞系统作为研究对象。

　　“疫苗研制阶段，每一个环节都经历了无数次的尝试和失败，让大家感到失落、失落，再次重整旗鼓。 创新没有神话，只有拿出坚实的科学数据，真正解决技术问题，才能得到同行的认可。 ”。 张军说。

　　第一次走出国门的HPV疫苗

　　椭圆楼的人，既可以说是“进取”，也可以说是“创新”。

　　数万名志愿者、医务人员、科研人员参与，上万次试验、多次失败……就这样，HPV疫苗从立项研制到最终上市，历经了18个春秋。

　　目前，馨可宁不仅实现了国内量产，而且获得了世界卫生组织的PQ认证和摩洛哥、尼泊尔的上市许可，成为首个走出国门的HPV疫苗。 基于这一自主创新的技术路线，中国期待将来开发出更复杂的疫苗。

　　夏宁邵先生带领团队不断突破许多技术难题。 回顾走过的路，每个疫苗的研发过程都跨越了10多年，但团队的脚步从未停歇。

　　“进口疫苗价格高、质优价廉的国产HPV疫苗是我国重大民生需求。 ”夏宁邵说，“也许有人认为我们始终把握着前沿方向，但我们现在的成就靠的不是才能，而是耐心和毅力。”目前，第二代九价宫颈癌疫苗已开展期临床试验，第三代宫颈癌疫苗(二十价)已实现技术突破……

　　党的二十大报告提出，面向世界科技前沿，面向经济主战场，面向国家重大需求，面向人民生命健康，加快实现高水平科技自立自强。 “是我们团队面向国家重大需要、面向人民生命健康、始终不渝的科研初心。 ”谈到下一步，夏宁邵说：“创新的道路上有很多选择，我们选择的每个项目都将是持久战。 支撑我们的精神信仰，是为人民群众谋健康福利的理想，是对病毒免疫的无尽探索！ ”